中藥軟膠囊制劑研究技術(shù)探討與展望

　　近年來，國際制藥界對軟膠囊的開發(fā)研究投入明顯增大，在劑型開發(fā)、質(zhì)量提高和工藝研究等方面都取得了一定成果。國內(nèi)軟膠囊的生產(chǎn)最初只限于魚肝油、維生素A、維生素D、亞油酸等幾個品種，存在品種單一、生產(chǎn)重復的弊端。二十世紀90年代，國內(nèi)相繼開發(fā)了藿香正氣軟膠囊等中藥產(chǎn)品，對中藥軟膠囊的研究逐漸成熟。 

　　1 中藥軟膠囊的特點 

　　中藥軟膠囊是一種新劑型，它適用于某些類型的中藥。其特點是：1純中藥制劑，不含糖，便于老年人及糖尿病患者服用。2有效成分含量高，其最大限度提取和保留了揮發(fā)性有效成分。3生物利用度高，其采用先進的制備工藝，內(nèi)容物為高科技萃取精華，雜質(zhì)含量低，不含生藥粉，更符合衛(wèi)生學指標。4進入胃腸迅速崩解并被人體吸收，達到有效血藥濃度而顯效。5軟膠囊是由壓制法或滴制法制備，一次成型的全封閉劑型，避免久置后出現(xiàn)崩解不合格現(xiàn)象。6口感好，掩蓋了藥物中揮發(fā)性成分的不良氣味，便于服用。7服用量少，攜帶方便。 

　　2 宜制成中藥軟膠囊劑的藥物 

　　2.1 黏稠性強的中藥浸膏 

　　中藥制劑多為浸膏制劑，中藥浸膏與空氣接觸時，容易吸濕，受熱易軟化，此類藥物若支撐其固體制劑如硬膠囊，需要加入較多填充劑，在貯存過程中，常出現(xiàn)內(nèi)容物黏結(jié)現(xiàn)象，若制成軟膠囊，可得到改進。 

　　2.2 油性藥物與低熔點藥物 

　　這 類 藥 物 在 常 溫 下 是 液 體 或 半 固體，加工時常采用吸收、固化等技術(shù)處理。加入吸收劑等輔料，將使劑型體積增大；如在制備時進行加熱干燥處理，藥物又易從吸收劑等輔料中游離滲出，使主藥損失，影響療效。軟膠囊劑是將油性藥物與低熔點藥物用脂溶性溶劑溶解或制成乳濁液進行填充，省去了吸收輔料，使制劑劑型體積縮小，同時避免了藥物滲出等問題，且能提高生物利用度，故對于這類藥物，軟膠囊劑是最合適的劑型。 

　　2.3 中藥揮發(fā)性成分及具不良氣味的中藥成分 

　　適用于含揮發(fā)油的中藥制劑，在制備和貯藏中，揮發(fā)性成分容易揮發(fā)損失，且具有特殊氣味，將其制成軟膠囊劑，被密封在膠囊殼內(nèi)，由于密封嚴密，不易揮發(fā)損失，中藥軟膠囊能掩蓋不良氣味，提高藥品質(zhì)量，如藿香正氣軟膠囊、十滴水軟膠囊等。 

　　2.4 生物利用度差的藥物 

　　某些藥物采用常規(guī)制劑生物利用度差，若將此類中藥制成軟膠囊，可獲得良好的生物利用度，如絞股蘭總苷軟膠囊 。 

　　2.5 含不穩(wěn)定及易氧化成分的藥物 

　　軟膠囊的囊材由明膠、甘油等組成，壁厚又無透氣性，是防止藥物氧化的優(yōu)良制劑。為防止光敏性藥物與光分解，可在囊材中加入鈦白粉或氧化鐵等遮光材料，為防止藥物與空氣接觸，可在制備過程中通入惰性氣體。 

　　3 中藥浸膏制備軟膠囊的成型要點 

　　有關(guān)中藥軟膠囊內(nèi)容物的制備，目前有兩種方法：一種是由浸膏直接制備，另一種是由浸膏制成粉末，兩種方法各有利弊。 

　　3.1由浸膏制備 

　　浸膏與油難以直接混合，目前通常采用加入乳化劑、混懸劑，再將浸膏洗入的乳化方法，即可得到較細膩的分散效果，但含水太多的乳劑原則上不適宜制成軟膠囊，因藥物本身具有親水性，水分過多易造成軟膠囊滲漏。故制備過程中，浸膏含水量易低，油量需大，藥物量少時，可將易于研制成細粉的藥物加入浸膏中，降低水分，提高硬度。例如復方丹參軟膠丸就是將三七研成細粉與丹參浸膏混合后，再進行制備。 

　　3.2 由膏粉制備 

　　從制備混懸體的角度來講，采用粉末制備效果好，例如利鼻軟膠囊即以浸膏粉制得的。從混懸液的沉降公式可以推知，減小粒度，增加分散媒黏度都能有效地減小沉降速度，保證混懸液的穩(wěn)定性，所以干膏粉的粒度越細越易混勻，一般粒度小于100目就可以起到比較理想的效果。 

　　4 中藥軟膠囊常見問題探討 

　　4.1 中草藥提取物的軟膠囊滲油問題及解決措施 

　　中草藥提取物軟膠囊在儲存期內(nèi)不同程度地出現(xiàn)了膠丸滲油現(xiàn)象，直接影響了產(chǎn)品的質(zhì)量?，F(xiàn)針對滲漏現(xiàn)象提出以下改善措施 

　　1減小藥液中中草藥提取物顆粒的粒度。在 100倍顯微鏡下觀察滲油丸與不滲油膠丸的接縫，發(fā)現(xiàn)滲油膠丸膠皮的接縫外有較大的顆粒 （顆粒的直徑小于接縫的寬度），膠丸干燥收縮后以及在貯存過程中，由此顆粒造成接縫處的孔隙使藥液中油狀物緩慢滲出，而不滲油的膠丸接縫處無顆粒。以上的觀察對藥液的細度提出了較高的要求：中草藥提取干粉過 80-100目篩，保證藥粉的細度；配制后的藥液通過膠體研磨數(shù)遍；研磨后的藥液通過 140-160目篩，保證顆粒直徑在70-90UM。 

　　2 提高膠液的粘度。由于膠液中除明膠外，還要加入增塑劑、著色劑、避光劑等，著色劑、避光劑的加入，直接會影響到膠液的粘度、凍力等質(zhì)量指標。因此，為了保證膠液的質(zhì)量，應篩選部分輔料，確定用量，篩選供應明膠的廠家，改善溶膠工藝，確保膠液粘度在2700-3000MPAS。明膠的值大于 180G, 水分40-50%以適應中草藥提取物膠丸的壓制。 

　　3 調(diào)整模具壓口的弧度和噴體噴射時間。軟膠丸壓制過程中，由于膠丸上下口壓合的時間不同，使膠丸的下口壓合的嚴密，而上口壓合的接縫較寬，此時應改變模具壓口的弧度，改善膠丸上口壓合的質(zhì)量。 

　　4調(diào)整膠囊的形狀、改變模具型號在壓制中草藥提取物軟膠囊之前，一定測好中草藥提取物的基質(zhì)吸附率及其比重，將膠丸的量滴計算準確，生產(chǎn)中實用的量滴數(shù)要比理論值大一號，這樣不但使膠丸外形美觀，也能夠防止膠丸收縮后內(nèi)容物過量，造成膠囊內(nèi)壓力過大，致使在接縫薄弱處滲油。 

　　4.2 加入適宜的潤濕劑和助懸劑 

　　中藥軟膠囊常出現(xiàn)內(nèi)容物形狀不均勻、易分層等缺點，造成裝量不準確。因此，基質(zhì)中除選用植物油外，還必須加入適宜的潤濕劑和助懸劑。潤濕劑一般為表面活性劑，如吐溫、司盤等；助懸劑可選用能增加分散介質(zhì)的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。 

　　5影響軟膠囊劑老化的因素分析 

　　目前，國內(nèi)專家普遍認為軟膠囊劑的主要成分明膠的性質(zhì)對膠囊殼的成形性、溶解性均顯得十分重要。以明膠為膠囊殼主要成分的軟膠囊，在貯存期內(nèi)崩解時限不合格，是由明膠日久老化引起的。影響軟膠囊劑老化主要有以下因素 

　　5.1 處方因素對影響軟膠囊劑老化的影響 

　　膠囊殼的含水量 軟膠囊殼的含水量對崩解時限有一定影響?？赡艿囊蛩厥撬衷龆嗪蠹铀倭嗣髂z的氧化，使囊壁老化加快，導致崩解時間延長。發(fā)現(xiàn)軟膠囊膜的氧穿透能力直接與囊膜含水量成正比。因而囊殼配方中加入少量抗氧劑是有益的。內(nèi)容物以維生素 和天然胡蘿為主藥的軟膠囊，在規(guī)定保質(zhì)期內(nèi)，崩解良好，即可能與藥物本身的抗氧化作用而延續(xù)了明膠的老化速度有關(guān)。 

　　膠囊殼添加劑 在膠囊殼中使用少量 添加 劑能 提 高 軟 膠 囊 的 溶 出 速 度 數(shù)。PEG400對膠囊殼明膠有硬化作用在 膠 囊 殼 處 方 中 加 入 明 膠 量5%的PEG400作為輔助崩解劑，可有效地縮短崩解時間。此外，使用?；髂z、液態(tài)PEG和PVP三 種 成 分 制 成 膠 囊 殼 的 膠，長期存放不會出現(xiàn)硬化現(xiàn)象。在膠囊殼材料中加入山梨糖醇或山梨糖苷，使軟膠囊的硬化速度延緩，加入環(huán)糊精也可改善軟膠囊的崩解。 

　　軟膠囊內(nèi)容物 軟膠囊內(nèi)常含有防腐劑、脂肪類物質(zhì)和聚乙烯類化合物，些化合物會發(fā)生自氧化反應，形成分子量較大的醛，后者能與明膠反應生成交聯(lián)產(chǎn)物導致體外溶出速率降低。因此在應用所有作為軟膠囊內(nèi)容物的輔料時應當特別注意這些輔料的純度和化學反應性。有些填充物，尤其是 -57，極易含有甲醛和乙醛，會與明膠發(fā)生交聯(lián)，因而使用時有必要檢查其含醛量，在PEG加入5-10%的甘油或丙二醇，可減少其硬化作用。 

　　增塑劑 研究表明，當明膠和增塑劑甘油的比例介于1.2-2.0 時，增塑劑對溶出速度幾乎無影響。但氧氣對以甘油為增塑劑的膠囊殼的穿透力比含其他增塑劑的要強，因而使用山梨醇等多元醇作增塑劑能降低氧的穿透力從而防止囊壁過快老化。 

　　5.2 外界因素對影響軟膠囊劑老化的影響 

　　溫度的影響 軟膠囊劑的老化速度與貯存溫度有一定關(guān)系。環(huán)境影響因素試驗中，高溫條件對軟膠囊崩解影響較大。據(jù)文獻報道，這可能與高溫條件促使明 膠 蛋 白 質(zhì) 自 氧 化 交 聯(lián) 以 及 增 加PEG400中低分子醛類物質(zhì)產(chǎn)生速率有關(guān)。 

　　紫外線的影響 研究發(fā)現(xiàn)，強烈的紫外線或可見光照射會加快明膠變化，導致體外溶出速率降低。且膠囊含某些染料時，該影響尤其顯著。故軟膠囊最好在避光條件下貯存，且盡量不使用色素染料。 

　　6 展望 

　　本文通過對中藥軟膠囊的特點，制備中藥軟膠囊的技術(shù)要點及現(xiàn)存制備中藥軟膠囊存在的問題及解決方案所作探討和總結(jié)，對中藥軟膠囊的制備生產(chǎn)具有一定的指導意義。近年來，國內(nèi)外對軟膠囊的研究開發(fā)加大力度，由于軟膠囊具有雜質(zhì)少，生物利用度高，吸收快等優(yōu)勢，鑒于傳統(tǒng)的中藥制劑（丸、散、膏、丹存在的缺點，軟膠囊劑型在中藥制劑中的應用逐步受到重視，其研究開發(fā)將成為中藥新劑型中的熱點。