關于圓環(huán)病毒的致病機理以及一些題外話

vetxy

　　原來的一個回帖，我將當時寫的一些對2型圓環(huán)病毒(PCV2)發(fā)病機理的認識再寫一下，另外再補充一些另外方面的知識，大家討論討論。

　　首先，PCV2的發(fā)病機理現(xiàn)在還是不完全清楚的，現(xiàn)在還沒有一個統(tǒng)一的定論。具體沒有解決的問題就是為什么PCV2廣泛存在于發(fā)病與健康豬群，而卻又不是所有帶毒的豬都會發(fā)病。究竟這些發(fā)病與不發(fā)病的豬群或豬只之間有什么不一樣，是什么條件促使發(fā)病呢，這個問題是當前圓環(huán)病毒發(fā)病機理研究需要突破的難關。

　　然后，我想分幾點說PCV2的已知道的發(fā)病機理。

　　第一、PCV2引起的免疫抑制和多系統(tǒng)衰竭。這是最先發(fā)現(xiàn)的一個PCV2的致病手段。最早報道的PCV2造成的疾病就是仔豬斷奶后多系統(tǒng)衰竭綜合癥(PMWS)。PMWS最典型的病變在于淋巴組織，全身淋巴結腫大，在顯微鏡下(觀察病理組織學切片)，淋巴組織當中的淋巴細胞顯著減少，而巨嗜細胞則明顯增多，占據(jù)了原來淋巴細胞的位置。這樣不難想象，淋巴細胞的衰竭減少導致了免疫抑制。但是另一點應該注意到的是，增生的巨嗜細胞在干什么呢?一方面當然巨嗜細胞吞噬PCV2的抗原，但是另一方面他們卻釋放很多細胞因子。06年一篇韓國的研究就證明了在患有PMWS的豬的血液里面，腫瘤壞死因子(一種細胞因子，并非只有在腫瘤的情況下產(chǎn)生)的含量明顯高于正常豬。各種細胞因子能調(diào)節(jié)體內(nèi)的各種炎癥反應以及身體的各種代謝(這種調(diào)節(jié)不一定都是往好的方向調(diào)節(jié)的，具體機理非常復雜，這里不說明了)，而過多的細胞因子分泌則會導致身體正常生理平衡的失調(diào)，被認為是導致多系統(tǒng)衰竭的一個因素(可能不是唯一因素)。

　　第二、PCV2引起的“超敏反應”。何謂超敏反應?說淺顯了就是機體要來對付外來病原或異物的一些免疫反應，但是在某些情況下免疫反應過度了，在消除病原和異物的同時傷害了自己的身體。與PCV2相關的第二種疾病就是皮炎腎病綜合癥(PDNS)。PDNS一般發(fā)生的日齡要比PMWS晚一點，在北美不會與PMWS同時出現(xiàn)在一個豬身上，但是在歐洲卻發(fā)現(xiàn)這樣的情況。PDNS的病變在皮膚和腎臟。皮膚是斑塊狀的紅色至褐黑色的變化，在病理組織學切片上面可以看到這些變化是由于皮下的小血管炎癥引起的，由于小血管炎癥造成出血和血管的栓塞，而受血管供應的皮膚組織則因為血管栓塞而造成的缺血缺氧發(fā)生壞死(梗死)，這些壞死和出血就造成了臨床上面看到的皮膚紅色到黑色的斑塊狀變化。腎臟的病變跟豬瘟的腎臟有點相像，都是出血點的變化，但是不一樣的是PDNS的腎臟出血點似乎更加廣泛，分布也相對規(guī)則(這個是需要一點經(jīng)驗去判斷的)。

　　為什么PDNS的腎臟會出現(xiàn)與豬瘟不一樣的出血點呢?在病理組織學切片上面就可以找到答案：因為豬瘟的腎臟出血是腎臟的小血管損傷造成的，這些出血都留到血管周圍，形成了肉眼可見的大小不一的小出血點;然而PDNS的腎臟出血是因為腎小球里面的血管通透性增大，導致出血，這些出血都發(fā)生在腎小球囊里。如果知道腎臟組織學結構的人，都會知道在一張切片上究竟有多少的腎小球(挺多的)，而分布又是如何規(guī)律(挺規(guī)律的)，那么就不難想象這么多的腎小球都出血的話，在大體上看到的出血點就會很多，而且分布很廣泛和規(guī)律了。上面解釋的是PDNS的病變，但是為什么會有這些病變呢?現(xiàn)在比較多人認同的原因是因為PCV2感染后，機體會產(chǎn)生抗體，這些抗體與PCV2結合就成了抗原抗體復合物?？乖贵w復合物會沉著在血管壁(腎小球也是一種血管結構)，而抗體跟抗原結合之后不是就完事了，而是會引起一系列機體的炎癥反應，結果這些炎癥反應卻把血管給破壞了(就是前面說道的超敏反應)，于是就形成血管炎和出血。值得注意的是，不僅僅是PCV2的抗原抗體復合物能引起超敏反應，任何過剩的抗原抗體復合物都有機會造成這樣子的變化。一個例子就是在90年代初發(fā)現(xiàn)PDNS之前，有一篇文章報道了一種皮膚類似PDNS皮膚病變的疾病，而在這個病例的皮膚的血管炎癥周圍，可以檢測到PRRS的抗原存在。這就是為什么一般的學術文章都說PCV2跟PDNS相關，而不直接說PDNS是由PCV2引起的原因了。(注：這里要說一點題外話，PRRS是屬于血管炎病毒科的，在馬也有一種同科的病毒叫馬血管炎病毒，可以引起馬的血管炎、肺炎跟流產(chǎn)，跟豬得PRRS類似。只是豬得PRRS血管炎的變化不常見，常常會在流產(chǎn)的胎兒中出現(xiàn))。

　　第三、PCV2另外的一些致病機理以及引起的比較新的問題。以上說的PMWS跟PDNS似乎都不是PCV2直接造成的，但是PCV2可以在多種上皮組織中復制繁殖，例如肺臟、肝臟、腎臟，甚至是血管內(nèi)皮(注1：血管內(nèi)皮不是上皮，不過這是比較學術的問題了; 注2： 與上面說道的抗原抗體復合物沉著在血管壁不一樣，這里要說的是PCV2直接在血管壁的細胞里面繁殖造成損傷)，從而造成間質(zhì)性肺炎，肝臟廣泛的細胞凋亡(細胞死亡的一種形式，通俗的說是細胞自殺，細胞凋亡的機理這里不作闡述)，間質(zhì)性腎炎(跟PDNS不一樣，這樣的腎臟看上去是有不少白點白斑的，顯微鏡下面這些白色部分就是巨嗜細胞的增生)。一些更少有的病變包括心肌炎和腦炎。這表明圓環(huán)病毒能廣泛在各種組織里面繁殖，造成直接損傷，而且似乎這些現(xiàn)象現(xiàn)在在北美(至少在加拿大)越來越明顯，是否表明PCV2本身也在變異，這個問題尚待解決(實際上，有階段性的研究結果表明一種新的沒有出現(xiàn)過在加拿大的PCV2毒株可能與這有關)。

　　下面要說的東西就不局限在PCV2的范圍內(nèi)了。前一段時間地塞米松在高熱病的治療上面引起了好些網(wǎng)友的爭論。地塞米松的作用，簡單說就是低劑量下抑制炎癥反應，高劑量下免疫抑制。實驗證明豬對地塞米松的免疫抑制效應是不敏感的，用2mg/kg體重的用量不能引起明顯的免疫抑制。但是這個實驗是用健康豬做的，在發(fā)病的豬，特別是長期用藥的時候，是否也一樣不引起免疫抑制，這是不知道的。高熱病的解剖圖片當中，很多出血性的病變表明了血管損傷在高熱病的致病機理當中扮演了一定的角色，至于這些血管損傷是淤血還是出血，是免疫復合物引起的超敏反應血管炎還是某些病原直接在血管壁復制引起的血管炎，現(xiàn)在沒有任何的報道和研究。當然了，更不得而知的就是，這些血管損傷的機理是不是在每個病豬上面都一樣呢?因為回答不了這些問題，所以導致高熱病的治療出現(xiàn)了很多的混亂。我的意見是，如果是免疫復合物造成的血管炎，那么用地塞米松是會緩解癥狀的?？赡苡行┎±玫厝姿刹混`，那么可能那個病例就不是這樣的致病機理了。

　　還要說的題外話，是由上面一段高熱病的討論引起的一些感想。這也是我跟王博士好些時候意見不一的地方。我的意見是中國畜牧獸醫(yī)行業(yè)需要書呆子;而博士則不是太同意。我是覺得，咱們國家兩千多年以來的封建殘留思想，使得市儈實用的觀念在普羅大眾中根深蒂固，這是有一定的道理的，但是我們不止需要一種思想。我們還必須要有對科學執(zhí)著求真的人。我的感覺是，一種理論或者觀點，在基層中傳播一個來回，自然就會被修改和跟實用的觀念結合，甚至扭曲變樣。我們作為知識分子宣傳這些理論的時候不必太過渲染實用的味道。

　　國外書呆子教授大有人在，上次回帖的時候我提到過，你如果在這里問一個大教授一些問題，基本得到的都不是直接的答案，那個大教授會公然在你面前翻開書，翻到說這個問題的章節(jié)，跟你一齊讀，然后很可能就告訴你：“我知道的就這么些了，不比書上的多。”如果在國內(nèi)，一個專家這樣回答人家的問題，不早給人批死了嗎?說什么他都不懂啊，那教授也不過如此之類的話。所謂眾口爍金積毀銷骨，如是者很多教書都已經(jīng)向現(xiàn)實低頭了，反正到哪里都得滔滔不絕口若懸河，什么都得裝懂。這難道只是知識分子一方面造成的嗎?所以，學術界在進行反思的時候，請基層的同行和兄弟姐妹們也高抬貴手，理解這些現(xiàn)象形成的原因，鼓勵我們國家出產(chǎn)更多的要查書才會回答問題的書呆子。高熱病的攻克沒有書呆子是不行的，之前關于高熱病與高致病力藍耳病的關系的文章，雖然不盡完善，但是至少是老老實實做出來的研究，而且也是有價值的研究，至少為我們了解高熱病提供了一個思路。科學研究是一定會走彎路的，而且也是會失敗的，但是我們從彎路和失敗當中學到的，遠遠比從成功當中學到的多。而我，我很樂意博士說我是書呆子，因為我確實是，我也不想辯解什么，相反我以這個稱呼為榮。我愿意做一個真正的書呆子。

vetxy

補充一點的就是，最后那一段話不是針對王博的，我知道王博明白，不過只是想大家也明白而已。

山中的漫游者

:) 感謝vetxy，這次寫得更加精彩，而且論壇出了上次的事故以后，技術上已經(jīng)作了處理，再也不會弄丟了---這樣精彩的帖子。
相對而言，我只是一名江湖游醫(yī)罷了，在你所說的書呆子面前:(
不過我會盡我的力量去做對得起我的職業(yè)的事情。
感謝您，一直以來對論壇的支持，對祖國畜牧業(yè)的熱切關注:handshake

山中的漫游者

引用：具體沒有解決的問題就是為什么PCV2廣泛存在于發(fā)病與健康豬群，而卻又不是所有帶毒的豬都會發(fā)病。究竟這些發(fā)病與不發(fā)病的豬群或豬只之間有什么不一樣，是什么條件促使發(fā)病呢，這個問題是當前圓環(huán)病毒發(fā)病機理研究需要突破的難關。
我個人通過現(xiàn)場的觀察，認為是飼養(yǎng)管理的強應激導致發(fā)病，基本上，在30度以上的夏季，運輸距離超過1000公里的豬只，發(fā)病率超過80%，死亡率大約10-15%，這也是我把應激作為第一因素的原因，推測起來，將來我們的養(yǎng)豬業(yè)，也會逐步的講究動物福利的

山中的漫游者

根據(jù)臨床觀察，這次肆虐全國的所謂豬的高熱病，更多的見到了2型圓環(huán)病毒的病理損傷，在所有的病死豬上的分布出現(xiàn)程度最高，據(jù)我的觀察，在85%以上----有的是由別的病毒造成病理損傷。
vetxy的病理機理解釋，也可以解釋另外一個現(xiàn)象：這次高熱病，到了發(fā)病后期，血液中沒有辦法檢測到2型圓環(huán)病毒基因，我想，是強烈的免疫復合物形式，把病毒束縛了起來，就檢測不到了。即使檢測不到，其損傷力依舊存在并且逐步加強---因為免疫復合物的超敏反應。感謝vetxy，在2007年10月15日的清早，讓我想通了思維上的空白---面對嚴重影響生豬供應的高熱病，在沒有有效疫苗供應，減少2型圓環(huán)病毒發(fā)病率的前提下，更加堅定了我推薦地塞米松的決心。----剛接到我妹妹的電話，在家里她養(yǎng)的17頭肥豬，用我推薦的方案處理，都發(fā)病了，然而沒有什么損失

syz

"前一段時間地塞米松在高熱病的治療上面引起了好些網(wǎng)友的爭論。地塞米松的作用，簡單說就是低劑量下抑制炎癥反應，高劑量下免疫抑制。實驗證明豬對地塞米松的免疫抑制效應是不敏感的，用2mg/kg體重的用量不能引起明顯的免疫抑制。但是這個實驗是用健康豬做的，在發(fā)病的豬，特別是長期用藥的時候，是否也一樣不引起免疫抑制，這是不知道的。"

我談談我對地米的看法。我是搞基層實踐工作的，沒有條件做一些試驗性的東西,所用的藥物都是根據(jù)廠家推薦和藥物基本理論與配伍知識來應用的。在實踐中，也許是無心插柳柳成蔭，得到這樣一個經(jīng)驗：產(chǎn)前15天以內(nèi)的母豬注射5-10毫克地塞米松，連續(xù)用3、4天（治療母豬產(chǎn)前不吃食，發(fā)燒等?。苌僖姷侥肛i流產(chǎn)，這個與理論中的懷孕母豬禁止用地塞米松，容易引起流產(chǎn)，有著出入。而且我把這個經(jīng)驗在與一些獸醫(yī)交流的時候，被那些獸醫(yī)一頓批評。但是我還是覺得，實踐和理論是有區(qū)別的，不能一概而論，我用地米治療產(chǎn)前母豬疾病，也不是一例兩例了，所以別人不認可的東西，不一定就不能用，關鍵在于實踐的效果最有說服力。
關于地塞米松的那個帖子，說用地米死亡的豬最多。這個觀點我不贊同，從人的“非典”用大劑量的地米等激素類藥物，來控制肺部癥狀效果很好，豬的混合感染中難道就不能用地米？豬的混感形成所謂的高熱病，養(yǎng)殖戶用地米被看到了，其它的藥物劑量與種類以及疾病的損害的程度，為什么就忽略了？而專門把地米拿出來，認為用地米是死亡高的原因？我自己認為，有些豬的死亡是人為的藥物劑量過大（中毒），或者沒分清楚什么情況就把疫苗給緊急注射了，造成死亡更高。豬得“高熱”后，內(nèi)臟器官損害程度很大，實質(zhì)器官的損害，在用藥物的時候，藥物排出途徑受到限制，本身毒性不大藥物，也會形成蓄積而中毒，這個就是所謂的“雪上加霜”吧。
我自己的一點不成熟的看法，歡迎大家交流。

山中的漫游者

還有另外一點：因為地塞米松是非常普及的藥物，任何一個廠家沒有辦法靠它盈利，但是可以靠什么叫做黃芪多糖之類的大撈一把，發(fā)一點國難財----賺這樣錢的人，沒有好的結局，在這里，我給這樣的行為加上詛咒?。。?)
所以，就有很多的人，拼命的打擊地塞米松了----因為都知道用了，就很少有人用他們的藥物了。
這樣的人，是獸藥領域里面的敗類，回想當年那句名聯(lián)：但求世上人無病，何懼架上藥生塵！如今，居然為了利益，歪曲事實，作為一名獸醫(yī)，為他們的內(nèi)心世界感到悲哀，那些人，趕快回頭吧！可以通過養(yǎng)殖戶朋友賺錢，但是要給他們提供更多地幫助，要自己創(chuàng)造更多的價值，我國的養(yǎng)殖戶朋友已經(jīng)很辛苦了，再趁他們還不很明白的時候，賺他們的錢而不管不顧他們的豬---很多時候，那是他們賴以生存的唯一希望---這樣的錢，即使賺到了，也不會有好的結局的，因為那些錢，有很多怨恨附著，積聚久了，必生慘禍---這也就是佛家所謂的因果，心底光明磊落，多行善念的行為，就是所謂的陰德。奉勸那些用一系列莫名其妙的概念去圈養(yǎng)豬戶的錢的人，收手吧。所謂苦海無邊，回頭是岸！多行惡事，內(nèi)心已經(jīng)墮落輪回，不得超生！

vetxy

回博士：
1 應激可能是一個因素，不過不可以解釋全部。因為在北美已經(jīng)很注重減少應激的情況下，圓環(huán)病毒病的發(fā)病還是慢慢升高了。
2 抗原跟抗體結合之后，還是可以在血液之中檢測出來的，所以你的推論不大成立。

回syz：
類固醇在懷孕動物是要慎用的，因為胎兒出生的原理就是由于胎兒的腎上腺在臨產(chǎn)前分泌皮質(zhì)類固醇，然后使得母體的前列腺素分泌上升，然后導致生產(chǎn)的（其實導致生產(chǎn)的直接因素是前列腺素，這也是豬病學里面推薦的誘導母豬流產(chǎn)的藥物）。
不過你的實踐是值得尊重的一個事實。可能的解釋是，你的地塞米松用量比較小，達不到引導流產(chǎn)的要求。這個具體劑量我不知道，不過有一篇很久之前的文章（http://jas.fass.org/cgi/content/abstract/37/5/1191）用到100和500毫克的劑量去研究的，比你提及的劑量就高多了。而你用的這個劑量是否有治療意義可能也不一定的。

[ 本帖最后由 vetxy 于 2007-10-15 12:00 編輯 ]

syz

在產(chǎn)前用地米引起母豬早產(chǎn)或者流產(chǎn)，我在看過一篇實驗性的文章，上面說到催產(chǎn)用地塞米松的劑量是一次注射125mg（毫克），在第二天到第三天產(chǎn)仔。而很少有人用到這個劑量來治療母豬產(chǎn)前疾病，我用的5-10毫克，這個劑量來說，可能不足以引起子宮強烈的收縮。一般情況下，在產(chǎn)前還是用些母豬能用的藥物，盡量避免一些副作用（流產(chǎn)或者早產(chǎn)），對于病重的，看著還有治療價值的，可以使用地米，使用地米的時候其實考慮的是“保大不保小”的原則，在這個原則下，我得到的那點經(jīng)驗，也許就是無心插柳柳成蔭吧。
這些年來，治療了100多頭產(chǎn)前母豬，用了地米，出現(xiàn)最多的是母豬延期生產(chǎn)，而很少提前生產(chǎn)，特別是里面有木乃伊的，延期的時間更長，最長的延期25天產(chǎn)死胎。

vetxy

謝謝syz，我上面寫錯了，是毫克mg?，F(xiàn)在改過來了。
我同意你用的劑量是比催產(chǎn)的劑量要小很多的。而且從您的實踐中看這個劑量也是不會引起流產(chǎn)的。我的問題只是這個劑量是否能起到治療作用而已。我只是提出這個問題，沒有肯定和否定的意思。