后抗生素時代的抗生素替代策略

IMCTT

　　飼用抗生素的使用被認為是二十世紀畜牧業(yè)生產(chǎn)最偉大的生物技術，其是指以亞治療劑量應用于飼料中，用以保障動物健康、促進動物生長與生產(chǎn)、提高飼料利用效率的抗生素。自從 1946 年 Moore 等發(fā)現(xiàn)在飼料中添加鏈生素可以顯著提高肉雞的生長速度以后，伴隨著抗生素生產(chǎn)工業(yè)化及養(yǎng)殖行業(yè)規(guī)?；股亻_始作為飼料添加劑，廣泛應用于飼料中?？股卦诜乐蝿游锛膊?、提高畜禽生產(chǎn)率，滿足人類動物產(chǎn)品需要上發(fā)揮了巨大作用。但近年來濫用抗生素也給人類帶來了越來越多的困擾。由于細菌耐藥性、畜產(chǎn)品藥物殘留、過敏中毒反應等危害日益明顯嚴重，許多國家和國際組織要求禁止使用抗生素飼料添加劑。中國近年來在這方面的法規(guī)也越來越嚴格，隨著這些限抗法規(guī)的陸續(xù)頒布、實施，無論飼料企業(yè)還是養(yǎng)殖場，對“疾病”的態(tài)度或是措施都需要從“治療”變?yōu)椤邦A防”，都在尋找替代飼用抗生素的新型飼料添加劑或方法。

　　一、抗生素發(fā)揮作用的機理

　　尋找抗生素的替代品，第一步就是要明白其作用機理。下面將先對抗生素的作用機理進行總結，以期能為尋找合適的抗生素替代品提供輸入。

　　1、調整腸道微生物

　　抗生素通過對腸道微生物的影響達到促生長的效果，目前的研究認為主要是體現(xiàn)在3個主要方面。1）抗生素最主要最直接的作用就是殺菌和預防疾病?？股貙游锬c道內(nèi)的某些病原微生物有抑制或殺滅作用，可以減少病原菌引起的臨床和亞臨床感染癥狀；2）抗生素可能通過抑制動物胃腸道微生物對營養(yǎng)物質的利用以促進動物生長。對此假設最有力的證據(jù)就是飼用抗生素對無菌動物不表現(xiàn)促生長作用，而給無菌動物口服腸道正常菌群卻抑制了其生長，在飼喂青霉素之后抑制生長作用消失。而且飼用抗生素對胃腸道微生物數(shù)量越多的動物作用效果越明顯?？股赝ㄟ^抑制腸道微生物的生長，減少了營養(yǎng)物質在胃腸道的維持損失，從而促進動物的生長。3）抑制腸道微生物產(chǎn)生有害代謝產(chǎn)物。腸道內(nèi)的微生物通過對腸道內(nèi)營養(yǎng)物質的利用時，會降解產(chǎn)生氨、有毒的酚類與芳香族化合物，減少腸道微生物產(chǎn)生氨、抑制酚類化合物可能是抗生素促生長作用的一個潛在機制。

　　2、促進營養(yǎng)物質的吸收

　　某些抗生素可使動物的腸壁明顯變薄，增加腸道粘膜的通透性，從而有利于腸壁對營養(yǎng)物質的滲和吸收，提高飼料的利用率。此外有研究指出抗生素可使腸道維持需要降低，腸上皮細胞更新速度減慢，最終起到促生長作用。

　　3、抗生素作用的免疫學機制

　　動物機體在免疫反應過程中會降低動物的采食量，增加機體的維持需要，并加快機體蛋白質的降解，導致動物飼料利用率降低，從而使動物的生長受到抑制。眾多研究表明，飼用抗生素多數(shù)具有免疫抑制作用。雖然其免疫調節(jié)的具體機制目前還不甚清楚，但飼用抗生素整體上是通過直接 (直接影響免疫系統(tǒng)的反應能力) 或間接(通過降低微生物侵襲強度 )影響免疫系統(tǒng)，防止免疫系統(tǒng)激活，從而促進動物生長（如下圖）。

　　（圖片來源：姚浪群，2000）

　　二、抗生素替代的營養(yǎng)策略

　　從抗生素促生長的作用機制來看，抗生素發(fā)揮作用的主要部位在腸道，且抗生素替代品要想達到替代抗生素的效果，至少應具備3個作用特征：1）調整腸道微生物結構；2）保證動物腸道健康，促進營養(yǎng)物質吸收；3）增強腸道免疫能力，提高動物抗病力。這些作用互相關聯(lián)，并且它們都與腸道健康直接相關。所以不論是以什么作用方式，抗生素替代品的作用目標非常清晰，那就是保障動物的腸道健康。下面的內(nèi)容中，首先將簡要回顧腸道的結構與功能、乳仔豬生理特點，之后提出美農(nóng)的抗生素替代營養(yǎng)策略。

　　1、腸道的結構與功能

　　1）結構

　　無論什么動物，其腸道的基本組成類似，都包括小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸（盲腸、結腸、直腸）。其中小腸是消化和吸收的主要部位，各具有某些組織結構特點。小腸黏膜，特別是空腸，具有許多環(huán)狀皺襞和絨毛、微絨毛（見圖2），大大擴大了黏膜表面積，有利于營養(yǎng)物質的消化和吸收。

　　圖2 小腸的結構示意圖（圖片來自網(wǎng)絡）

　　2）功能

　　隨著研究的深入，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道不僅是體內(nèi)重要的營養(yǎng)物質消化、吸收器官，同時也是體內(nèi)重要的免疫和內(nèi)分泌器官，更重要的是具有屏障功能——可以阻止腸腔內(nèi)的毒素、細菌、抗營養(yǎng)因子等有害物質進入體內(nèi)對機體造成損傷。

　　腸道屏障是指腸道能防止腸腔內(nèi)有害物質（細菌和毒素等）穿過腸粘膜進入體內(nèi)其他組織器官和血液循環(huán)的結構和功能的總和，主要包括4種（見圖3）：機械屏障、生物屏障、化學屏障、免疫屏障。正常腸道屏障功能的維持依賴于腸粘膜上皮、腸道內(nèi)正常菌群、腸道內(nèi)分泌物、蠕動、腸相關免疫細胞等。腸道黏膜屏障以物理屏障最為重要，其結構基礎為完整的腸黏膜上皮細胞及上皮細胞間的緊密連接（Vicente等，2001）。

　　圖3 腸道的4層屏障結構示意圖（圖片來自網(wǎng)絡）

　　2、乳仔豬的生理特點

　　1）消化道發(fā)育不完善
　　2）胃酸分泌量不足
　　3）消化酶分泌量和活性不斷變化
　　4）免疫系統(tǒng)逐漸完善
　　5）消化道微生物菌群待完善、穩(wěn)定

　　由于乳仔豬階段存在上述特殊的生理特點，再加上養(yǎng)殖過程中，在飼養(yǎng)管理、疫病防控等方面的影響，實際養(yǎng)殖中乳仔豬不可避免會出現(xiàn)腸道損傷。

　　3、替代抗生素的營養(yǎng)策略

　　目前市場上常見的添加劑產(chǎn)品，比如酶制劑、酸化劑，主要是用于提高動物對營養(yǎng)物質的消化能力；益生菌、酸制劑等以調節(jié)腸道微生物菌群結構為主要功能；還有提高機體免疫功能的植物提取物/植物精油等產(chǎn)品。此外，市場上還有一些新型的添加劑產(chǎn)品，如卵黃抗體、噬菌體等，正在推廣。但基于抗生素在殺菌、預防疾病、促生長方面穩(wěn)定、顯著的效果和低廉的使用成本，迄今為止，還沒有一個單獨的產(chǎn)品可以完全替代抗生素并且效果得到公認。所以，抗生素的替代需要“策略”性思考。

　　美農(nóng)“替抗”策略的思路是：系統(tǒng)思考、重點突破！即先結合動物的生理特點，立足于飼料本身，以精準營養(yǎng)的思路做好飼料（營養(yǎng)水平、原料選擇、加工工藝等），同時關注動物的消化道健康，尤其是腸道健康。在腸道健康方面，則需要通過合理使用添加劑產(chǎn)品，保證腸道結構完整、屏障功能正常。

　　圖4 美農(nóng)的“替抗”策略思考

　　1）機械屏障

　　腸道機械屏障主要由腸道上皮細胞、上皮下的固有層和上皮細胞側面的細胞連接等組合而成（Reynolds等，1996）。腸道上皮細胞是腸道黏膜屏障中的重要部分。腸上皮發(fā)揮功能主要有2個方面：1）它是一個阻止外源性物質、細菌和內(nèi)毒素進入腸道的重要屏障（Blikslager等，2007）；2）她是一個選擇性過濾器，能選擇性的允許必需的營養(yǎng)物質、電解質和水從腸腔中進入體循環(huán)（Broer等2008）。

　　對這層屏障而言，能量的提供是最重要的。一方面腸黏膜細胞本身需要大量能量維持其正常功能，另一方面，當機體受到刺激時，腸黏膜細胞最易受到損傷，它的修復也需要大量能量。因此，能快速向腸黏膜供應能量的物質是保護腸道機械屏障完整，或是保證其損傷后快速修復的重要措施。丁酸類產(chǎn)品（丁酸鈉、丁酸甘油酯等）、谷氨酰胺等是最好的選擇。

　　2）生物屏障

　　腸道粘膜上的正常菌群構成了腸道的生物屏障。正常菌群是指定居在腸道內(nèi)的菌群，一般情況下對動物有益無害。有學者報道指出，熱應激導致腸道絨毛的損傷是導致飼料營養(yǎng)成分吸收不良的主要原因，并認為熱應激過程中飼料的利用效率與腸道絨毛的損傷程度息息相關。其中，處于“深層”，即緊貼腸道粘膜表面，與粘膜上皮形成細菌生物膜的菌群，主要是乳酸桿菌和雙歧桿菌，是腸道中最具有生理意義的兩種菌群。

　　對這層屏障而言，凡是能促進腸道有益菌繁殖、抑制有害菌的物質都是首選。酸制劑、微生態(tài)制劑、益生素等都能通過直接或間接的途徑發(fā)揮上述功能。

　　3）免疫屏障

　　腸道是人體最大的免疫器官之一。根據(jù)功能和分布，可將腸道黏膜免疫系統(tǒng)分為腸相關淋巴組織（GALT）和彌散免疫細胞。其中腸相關淋巴組織主要指分布在腸道的集合淋巴小結，即派伊爾節(jié)，是免疫應答的誘導和活化部位；彌散免疫細胞則是腸黏膜免疫的效應部位。

　　對這層屏障而言，我們選擇的添加劑產(chǎn)品就要具有免疫增強或免疫調節(jié)的作用，通常植物精油/植物提取物、酵母及其衍生物都可以選擇。

　　三、結語

　　針對腸道的4層屏障，需要有針對性的選擇產(chǎn)品才能更好的發(fā)揮作用；同時，腸道4層屏障并非彼此獨立的存在，它們之間也存在互相影響的效應，因此在選擇添加劑產(chǎn)品時需要系統(tǒng)思考，方案解決。此外，由于影響產(chǎn)品（包括飼料、添加劑）使用效果的因素還包括豬場條件、飼養(yǎng)管理、疫病防治等方面，因此，在提供產(chǎn)品及解決方案的同時，也要提供相應的服務來作為保障，只有這樣，“替抗”的目標才能最終實現(xiàn)。

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