高新技術(shù)在中獸藥生產(chǎn)開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用

魁罡

目前，中獸藥制劑生產(chǎn)廠家已達(dá)1000余家，品種數(shù)千個(gè)。但總的看來(lái)，獸醫(yī)中藥制劑的生產(chǎn)仍處于初級(jí)階段，科技含量不高，劑型粗糙，質(zhì)量難以控制。近年來(lái)，為加快中獸藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，提高中獸藥制藥行業(yè)的整體水平，擺脫過(guò)去“作坊”式的生產(chǎn)方式，改變“粗、大、黑”的面貌，確保中獸藥制劑質(zhì)量與療效的穩(wěn)定,開(kāi)展中獸藥制藥新工藝、新技術(shù)的研究，用現(xiàn)代高新技術(shù)對(duì)傳統(tǒng)中藥進(jìn)行二次開(kāi)發(fā),優(yōu)化中藥前處理的技術(shù)設(shè)備，為中藥新劑型的開(kāi)發(fā)奠定基礎(chǔ)已經(jīng)成為廣大動(dòng)物保健品企業(yè)和相關(guān)單位迫切而艱巨的任務(wù)，其也是開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)中獸藥，走向國(guó)際市場(chǎng)的重要基礎(chǔ)。本文就目前亟待推廣與正在研究的中獸藥超微粉、浸提等方面的現(xiàn)代工藝與技術(shù)作一概述。
一、超微粉碎技術(shù)
2000年版《中國(guó)獸藥典》二部共收載有全藥粉末制劑品種有39個(gè)，占中藥品種8.2%，在183個(gè)成方制劑中散劑有147個(gè)，占總數(shù)的80.3%，這說(shuō)明中藥粉碎入藥在目前仍占主要地位。粉碎是中藥前處理過(guò)程中的必要環(huán)節(jié)，通過(guò)粉碎，可增加藥物的表面積，促進(jìn)藥物的溶解與吸收，加速藥材中有效成分的浸出。中藥材大部分為植物，其有效成分多貯存于細(xì)胞液中，只有透過(guò)細(xì)胞壁及細(xì)胞膜才能釋放出來(lái)。傳統(tǒng)中獸藥散劑由于粉碎條件的制約，只能達(dá)到20-80目，90%的植物細(xì)胞壁仍是完整的。為了提高其粉碎度，近年來(lái)，超微細(xì)粉化技術(shù)在中獸藥生產(chǎn)開(kāi)發(fā)中已有應(yīng)用，其通過(guò)特殊的機(jī)械設(shè)備產(chǎn)生的高強(qiáng)度剪切力，將原生藥粉碎至250-300目，中心粒徑只有5μm～10μm，在該細(xì)度條件下，一般藥材細(xì)胞的破壁率≥95%，因此也稱之謂植物細(xì)胞破壁技術(shù)。這種新技術(shù)的采用，不僅適合于各種不同質(zhì)地的藥材，而且可使其中的有效成分直接暴露出來(lái)，從而使藥材成分的溶出和起效更加迅速完全。植物細(xì)胞經(jīng)破壁后，細(xì)胞內(nèi)的有效成分能充分暴露出來(lái)，藥物的釋放速度和釋放量也會(huì)大大提高，基于此，中藥超微粉技術(shù)在臨床使用上起效快，生物利用度亦更高。此外，由于粉碎過(guò)程中不產(chǎn)生局部過(guò)熱，且在低溫狀態(tài)下進(jìn)行，粉碎速度快，因而最大程度地保留了中藥材中生物活性物質(zhì)及各種營(yíng)養(yǎng)成分，可提高藥效?？傊瑢⒅兴庍M(jìn)行超微粉碎后，有效成分得到了充分利用，豐富了中藥的劑型，提高了療效，大大降低了用藥劑量(有報(bào)道只需原來(lái)散劑的1/5就可達(dá)原散劑相應(yīng)的療效)，適口性好，給藥方便(由于超微粉細(xì)粉粒度小，和水混合后即可形成較穩(wěn)定的懸混液，既可混飼又可混飲)，經(jīng)濟(jì)實(shí)用。目前常用于超微粉碎的設(shè)備主要有：球磨機(jī)、膠磨機(jī)、氣流磨機(jī)、振動(dòng)磨機(jī)、沖擊粉碎機(jī)、超聲粉碎機(jī)等。
中獸藥超微粉碎雖有如此之多優(yōu)點(diǎn)，但距大規(guī)模生產(chǎn)還有一段距離。目前國(guó)內(nèi)亟待研制理想的配套用加工設(shè)備；建立穩(wěn)定的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)動(dòng)植物類藥材經(jīng)破壁后所釋放出有效成分種類及含量、在動(dòng)物機(jī)體的吸收和利用情況、不同畜禽的用法用量、生產(chǎn)上的適用范圍等有待于更進(jìn)一步試驗(yàn)研究。
二、浸提技術(shù)
中藥傳統(tǒng)的浸提方法有煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、水蒸氣蒸餾法等。我國(guó)古代中獸藥醫(yī)籍中就有用水煎煮、酒浸漬提取藥材的記載?！吨袊?guó)獸藥典》2000年版二部收載中成藥采用煎煮法的有十余種，是僅次于粉碎法的一種重要方法。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，在多學(xué)科互相滲透并在對(duì)浸提原理及過(guò)程深入研究的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的浸提新方法、新技術(shù)，如超臨界流體萃取法、半仿生提取法、超聲提取法、旋流提取法、加壓逆流提取法、酶法提取等已開(kāi)始應(yīng)用，其也是中獸藥研制開(kāi)發(fā)的一個(gè)新的亮點(diǎn)。
超臨界流體萃取法(SFE)：早在1879年，超臨界流體對(duì)許多物質(zhì)具有溶解能力的現(xiàn)象就被Hanuary和Hogath發(fā)現(xiàn)，但直到上世紀(jì)60年代才有應(yīng)用研究。我國(guó)科技工作者在二十世紀(jì)80年代將超臨界萃取法引入，并進(jìn)行菜籽油的萃取研究。二十世紀(jì)90年代該技術(shù)開(kāi)始被引進(jìn)用于中藥提取領(lǐng)域。超臨界流體萃取法是利用超臨界狀態(tài)下的流體為萃取劑，從液體或固體中萃取中藥材中的有效成分并進(jìn)行分離的方法。超臨界流體（SCF）是溫度與壓力均在其臨界點(diǎn)之上的流體，性質(zhì)介于氣體和液體之間，有與液體相接近的密度，與氣體相接近的粘度及高的擴(kuò)散系數(shù)，故具有很高的溶解能力及好的流動(dòng)、傳遞性能，可代替?zhèn)鹘y(tǒng)的有毒、易燃、易揮發(fā)的有機(jī)溶劑。由于具有臨界條件溫和、對(duì)大部分物質(zhì)顯化學(xué)惰性、無(wú)色無(wú)味無(wú)毒、無(wú)溶解污染、易制成高純度氣體、不易燃等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于SFE、超臨界溶液的快速膨脹過(guò)程（RESS）、超臨界反萃取過(guò)程（SAS）和超臨界高分子合成中。在中藥生產(chǎn)領(lǐng)域應(yīng)用最多的是超臨界CO2萃取法（SFE－CO2）。由于可通過(guò)調(diào)控壓力和溫度，改變超臨界CO2的密度，從而改變其對(duì)物質(zhì)的溶解能力，選擇性地萃取中藥中的某些成分，使萃取到分離可一步完成。該法可在接近室溫條件下萃取，適用于熱敏性成分的提取。CO2因其本身無(wú)毒、無(wú)腐蝕、臨界條件適中（7.488Mpa,304.15K）的特點(diǎn)，成為超臨界流體萃取法最為常用的超臨界流體。超臨界流體在臨界點(diǎn)附近，體系溫度與壓力的微小變化可導(dǎo)致溶質(zhì)溶解度發(fā)生幾個(gè)數(shù)量級(jí)的突變，據(jù)此來(lái)實(shí)現(xiàn)超臨界流體對(duì)物質(zhì)的提取。應(yīng)用超臨界CO2萃取的優(yōu)點(diǎn)是：①操作范圍廣，便于調(diào)節(jié)。最常用的操作范圍是壓力8～30Mpa，溫度35～80℃；②選擇性好，可通過(guò)控制壓力和溫度，改變超臨界CO2的密度，從而改變其對(duì)物質(zhì)的溶解能力，有針對(duì)性地萃取中草藥中某些成分；③操作溫度低，在接近室溫（31.06℃）條件下萃取，尤適宜于熱敏性成分的提取。萃取過(guò)程密閉、連續(xù)進(jìn)行，排除了遇空氣氧化和見(jiàn)光反應(yīng)的可能性，使萃取物穩(wěn)定；回收方便，節(jié)省能源，并且尤其適合于熱敏性成分。提取含量低的成分（如奎寧堿），選擇性地提取目標(biāo)產(chǎn)品（如小檗堿）。④從萃取到分離可一步完成。萃取后CO2不殘留于萃出物；⑤CO2價(jià)廉易得，可循環(huán)使用。⑥可以調(diào)節(jié)萃出物的粒度，即可借超臨界流體的核晶作用，使萃出物達(dá)到期望的粒度和粒度分布。目前，通過(guò)調(diào)節(jié)溫度、壓力、加入適宜夾帶劑等方法，SFE-CO2己成功地從中藥中提得揮發(fā)油、生物堿、黃酮、有機(jī)酚酸、苷類、萜類以及天然色素等成分。采用SFE-CO2法從東北野生月見(jiàn)草種子中提取月見(jiàn)草油，結(jié)果表明其月見(jiàn)草精油的色澤和透明度，γ-亞麻酸的含量均優(yōu)于溶劑法。近年超臨界萃取也與高效液相色譜、薄層掃描、超臨界流體色譜等技術(shù)聯(lián)用，具有提取分離快速、回收率高、定量自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)。但SFE-CO2技術(shù)也有一定的局限性?？傮w來(lái)說(shuō)，它較適用于親脂性、分子量較小物質(zhì)的萃取，對(duì)極性大、分子量太大的物質(zhì)如甙類、多糖等，要加夾帶劑，并在很高的壓力下進(jìn)行，給工業(yè)化帶來(lái)一定的難度。

半仿生提取法：即從生物藥劑學(xué)的角度，將整體藥物研究法與分子藥物研究法相結(jié)合，模擬口服給藥后藥物經(jīng)胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的環(huán)境，為經(jīng)消化道給藥的中藥制劑設(shè)計(jì)的一種新的提取工藝。也就是先將藥粉以一定pH的酸水提取，再用一定pH的堿水提取，提取用水的最佳pH和其它工藝參數(shù)的選擇，可用一種或幾種有效成分結(jié)合主要藥理作用指標(biāo)，采用比例分割法來(lái)優(yōu)選。
超聲提取法：是利用超聲波增大物質(zhì)分子運(yùn)動(dòng)頻率和速度，增加溶劑穿透力，提高藥物溶出速度和溶出次數(shù)，縮短提取時(shí)間的浸取方法。
加壓逆流提取法：是將若干提取裝置串聯(lián)，溶劑與藥材逆流通過(guò)，并保持一定接觸時(shí)間的方法。用此法可使冬凌草提取液濃度增加19倍，而溶劑及熱能單耗分別降低40%和57%。

酶法：中藥制劑中的雜質(zhì)大多為淀粉、果膠、蛋白質(zhì)等，可選擇相應(yīng)的酶予以分解除去。針對(duì)根中含有脂溶性、難溶于水或不溶于水成分多，通過(guò)加入淀粉部分水解產(chǎn)物及葡萄糖苷酶或轉(zhuǎn)糖苷酶，使脂溶性或難溶于水或不溶于水的有效成分轉(zhuǎn)移到水溶性糖苷中。酶反應(yīng)較溫和地將植物組織分解，可較大幅度提高效率。
旋流提取法：采用PT－1型組織攪拌機(jī)，攪拌速度為8000r/min。藥材不必預(yù)先加以粉碎。提取用水溫度分別為20℃和100℃，處理時(shí)間20min～30min。旋流法提取側(cè)金盞花，對(duì)提取液中黃酮類化合物、皂苷、有機(jī)酸等進(jìn)行分析表明，該法的提取效率較常規(guī)方法更高。
除此之外，大孔吸附樹(shù)脂分離、離子交換樹(shù)脂分離、吸附色譜、高速逆流分配色譜、連續(xù)逆流萃取、冷凍干燥等技術(shù)在中獸藥提取中均有良好的應(yīng)用前景。相對(duì)應(yīng)于每一種提取技術(shù)方法，現(xiàn)在市面上大都有相應(yīng)的生產(chǎn)機(jī)械和設(shè)備。由于中藥成分的復(fù)雜多樣性，上述方法均有一定的選擇性。中獸藥生產(chǎn)或研制企業(yè)應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況去比較選擇。提取方法、工藝和機(jī)械設(shè)備選擇是否得當(dāng)，關(guān)系到其它許多劑型的生產(chǎn)，如水針、顆粒劑(沖劑)、口服液體制劑、氣霧劑、皮膚給藥制劑、靶向制劑等，因此必須高度重視